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制药纯化水存储及分配系统设计方案(一)

本文主要介绍制药用水的特点及相关理论基础知识,并结合 GMP 要求提出具体解决办法;制药用水储存及分配 系统的质量控制设计要点;提出了制药用水系统中的主要组成部分:储罐、储罐附件、输送泵、换热器、输送循环管路、 使用点以及监控和控制系统的设计要求和做法。最后简要介绍了制药用水系统的消毒、灭菌,以及纯化水设备的相关要求

1.基本理论基础

2005 年版《中国药典》制药用水分为饮用水、 纯化水、注射用水及灭菌注射用水四类,规定饮用 水按 GB5749-85 要求,纯化水、注射用水、灭菌注 射用水理化指标按 pH 值、氯化物、硫酸盐与钙盐、 硝酸盐与亚硝酸盐、氨、二氧化碳、易氧化物、不 挥发物、重金属、细菌、霉菌和酵母菌总数、细菌 内毒素等进行检测。


而 USP30 版美国药典将制药用水分为饮用水、 纯化水、灭菌纯化水、注射用水、灭菌注射用水、 抑菌剂注射用水、灭菌灌注用水、灭菌吸入用水, 血液透析用水,特殊制药用途水等。


在美国药典中涉及的理化指标(包括 pH 值、 氯化物、硫酸盐、钙盐、氨、二氧化碳、重金属、 易氧化物、总固体物九项)改为控制电导率为 1.3 uS/cm(25℃),总有机碳(TOC)不超过 500 微克 / 升两项指标。其中电导率指标包含了 pH 值、氯化物、 硫酸盐、钙盐、氨及二氧化碳的综合要求; TOC 代 替了易氧化物的检测,有利于控制微生物指标。

纯化水和注射用水不同之处主要在于对微生物 和内毒素含量要求上(纯化水:内毒素无要求,微 生 物 ≤ 100 CFU/ml;注射用水:内毒素≤ 0.25 EU/ ml,微生物≤ 10 CFU/ml)。

通常水系统中的微生物多为葛兰氏阴性菌和嗜 热菌,内毒素则是由它们死亡后释放出的,故控制 水系统中的微生物含量水平是满足药典要求的主要 途径。 对于葛兰氏阴性菌和嗜热菌, 10~55℃是适宜它 们生长的环境温度,但在高于 65℃情况下会抑制它 们的生长繁殖 , 故注射用水系统运行温度通常要高 于 65℃。但若系统温度过高,如高于 85℃,会增加 红绣现象、气蚀、输送泵腔内沸腾等风险,故 GMP通常要求注射用水系统的运行温度为 65~85℃。 除温度因素外,由于 99% 的微生物是以生物膜 的形式附着在设备内壁生长,生物膜是微生物相互 粘结并附着在材料表面形成的黏性物质。而高剪切 力是分离生物膜的有效办法,故卫生级结构设计的 系统(合适的表面处理,无死角,无缝隙)再辅以 能形成湍流的流体的流动,可以有效地避免生物膜 的形成。 除上述因素外,相比疏水

性材料表面(如不锈 钢,玻璃等),微生物更易附着在亲水性非极性材料 (如 PTFE, 塑料等)表面,故制药用水系统应尽量减 少垫圈、软管等塑性材料的使用。

 


2.GMP法规规定

中国 GMP(2009 专家修订稿)第一百零四条 至第一百一十条 对制药用水系统提出了具体要求, 其中第一百零九条提出“纯化水、注射用水的制备、 储存和分配应能防止微生物的滋生和污染”,这是

对 纯化水、注射用水的制备、储存和分配系统提出的 原则性要求。 “如注射用水的可采用 70℃以上保温循环”为 提出具体办法,目的是保证该系统“能防止微生物 的滋生和污染”。

为什么要提出注射用水必须 70℃以上保温循环, 其目的就是为控制管道系统内微生物的滋生停留, 减少微生物膜生长的可能性等,此外,“循环”应该 以体现水流速状态的参数控制,如果只讲管道

内部 水的流动,尚不足以强调构成控制微生物污染的必 要条件,只有当雷诺准数( Re)≥ 10000 时,才能得 到稳定的湍流;制药工艺管道内满足微生物控制的 流速推荐采用 ≥ 1.5 m/s,才能够有

效地造成不利于 微生物生长的水流环境条件。

制药用水储罐内的液体流动不易形成湍流,不 能有效防止微生物的滋生。对此,可以从如何防止 微生物的滋生和污染的角度来分析,注射用水储罐 是否看作该系统“循环”的一部分,还是应该看作“

保 温”存放的环节 ? 根据巴氏消毒法原理, 80℃的巴氏消毒可以杀 灭大部分细菌和病原体,只有孢子和一些极端嗜热 菌能存活。因此,储罐中注射用水的温度采用 80℃ 以上保温,可以看作一个巴

氏消毒的自净系统,故 也能防止微生物滋生。 根据欧盟和 WHO 的 GMP 指南性文件,提倡注 射用水的保温循环采用 70℃以上,并且注射用水的 存放不要超过 24 h;但最近有些欧盟专家提出注射用

水的保温循环采用 80℃以上。 对于原 GMP“4℃以下存放”提法 , 应理解为 有储存时间和储存条件的限制,低温环境只能延缓 微生物生长繁殖速度,储存时间一般不应超过 12 h, 对于 4~65℃之间

的注射用水,储存时间会更短,在 注射用水储存与分配系统中,此温区的水不宜长期 存在,故不推荐注射用水采用 4℃冷循环,此外在 降温换热器中会存在 4~65℃温区,会有微生物滋生。 由 于

GMP 的 要 求 是 持 续 进 步 和 提 高, 有 些 GMP 条款不能从字面上理解,应从本质上分析问题 和解决问题。


3.质量控制和设计原则

制药用水的质量构成主要有:化学成分含量, 主要由纯化水制备阶段决定;微生物含量,涵盖从 设计,运行到监测的整个过程。


水系统微生物污染的来源主要有:原料水、外 源性污染、内源性污染。制药用水储存及分配系统 所涉及的主要是控制外源性污染和内源性污染。

外源性污染主要指来自于水系统外部的原因对系统造成的污染,例如:系统未与外界空气隔绝; 管道的连接泄漏;贮罐上的呼吸口未使用过滤器或 呼吸过滤器有泄漏;倒流污染,如出水口污染后发 生倒流;维护和维修后,未清理干净的污染源。 内源性污染是指水系统的各设备单元本身造成 的微生物污染,例如:设备对微生物的吸附并形成 生物膜,如:过滤器膜、活性炭、离子交换树脂等; 设备、管道、阀门内表面的微生物附着。

因此,合理的制药用水系统设计策略涵盖以下 几个方面:系统的温度控制是否合理;变温水点的 设置是否最少;特殊情况下的低温温区是否有可靠 的清洗灭菌和抑制细菌生长措施;最适宜微生物生 长条件持续时间是否最小化;能否避免生物膜的形成;制药用水是否流经合乎卫生要求的内表面;流程上的凹槽、缝隙和死角是否最小化;流向设计是否 合理;流程表面是否有足够的湍流,形成可靠的高剪切力,阻碍生物膜的形成;流程的内表面是否避 免塑性材料并由安全的材料组成;水系统是否与外 界环境进行有效的隔离;暴露于环境中的水点及时 间是否最少;水系统与外界环境及介质的压力设置 是否能避免因泄漏造成的生物污染;是否以最少的 投资及运行成本来实现一个高质量和稳定的制药用水系统。

4.制药用水系统设计要求

制药用水储存及分配系统所涉及的主要组成部分主要有:贮罐、贮罐附件、输送泵、换热器、输 送循环管路、使用点、监控和控制系统。各主要组成部分设计要求分述如下:
4.1 贮罐

制药用水系统中,常温纯化水的储存和热注射 用水的储存具有相似的要求和微生物控制标准,贮 罐设计的理念极其相似。 制药用水贮罐容量的大小:首先应能满足分配 管路的灌注用水;再满足各种工艺用水条件下的存 水量;再保证贮罐内水位始终不低于泵所需的吸入 高度;同时也应储备足够的水量,以保证制水设备 进行维修和在出现紧急情况时,仍能维持一定时间 的正常生产 ( 这取决于工艺生产及企业对停水所能 接受的程度 )。

对于纯化水贮罐,由于通常为常温储存,根据“在 有利于微生物生长的条件下,水停留的时间越短越 好”的原则,应该确定一个最小贮水量。对于注射 用水贮罐,虽然始终处于热状态 (80℃保温储存 ) , 但相对于管路系统( 70℃湍流循环 ) 风险更大,也 应尽可能做到最小储存水量。 为满足停留时间的贮水量还与管路系统的循环 流量有关,管路循环流量大,相应停留时间就短。 通常可用 V = Qt 的经验公式来确定贮罐容积的大小, 其中 Q 为连续生产时,一天中每小时的最大平均用 水量 (m3/ h) ,t 为每天最大连续出水的持续时间 (h); 当收集参数有困难时,也可根据每天工艺用水量的 百分数 ( 经验值 ) 来确定,例如对每天工艺用水量不 大的场合,其容积可取用水量的 50~100 %;对用水 量较大的场合,则可取 25~30%。

在制药用水系统中广泛采用的贮罐可分为立式 贮罐与卧式贮罐两种类型, 应优先选用立式贮罐: 比较容易满足输送泵对水位的要求;罐内水流速较 快有利于阻止生物膜形成;回水喷淋效果也较好。 若受条件限制必须选用卧式贮罐,则注意罐顶喷淋 装置设计及回水流量压力控制以确保罐顶淋洗效果。 由于热注射用水输送泵在贮罐液位较低时极易 发生气蚀 ( 通常吸入段液柱高差应 >1.2 m),而注射用水贮罐高度受厂房及蒸馏水机高度限制,不可能 太高,故设计贮罐时应注意使罐内液位在水泵运行 状态下应始终高于警戒线,或采用增大贮罐和输送 泵位差(在生产后期还可省水)。

按照贮罐能否进行在线灭菌来分,又可将贮罐 分为受压贮罐(压力容器)和常压贮罐(非压力容 器)。当制药用水系统拟采用纯蒸汽灭菌或过热水灭菌作在线灭菌时,必须使用耐压的贮罐,在此情况下, 贮罐应安装安全阀。 工艺用水系统中采用多个贮罐并联以获得所需 的贮水容量情况下,贮罐与贮罐之间连接管道必须 进行精心设计,注意避免贮罐之间连接管道上可能 出现的死水管或盲管。应特别注意采取预防措施, 确保有足够的水流流过所有的供水点和回水管道, 对注射用水还应满足>80℃储存要求。进贮罐的分 配管路应能单独排水及灭菌。

制药用水贮罐采用 316L 不锈钢材料制造, 贮 罐的内部表面应使用机械抛光或机械抛光加电抛光, 贮罐的内表面光洁度达到 Ra=0.6 μm(25 Ra) 的标 准,罐体外部的表面也应抛光处理。 为满足产品的特殊需要,贮罐可以设置高纯氮 充氮保护功能,充氮量可自动调节,氮气不断充入, 使贮罐内部始终略为保持正压。当用水量大时,充 氮量加大;用水量小时,充氮减少。 注射用水贮罐若为 >80℃热储存方式,则罐体 可设置矿棉抽真空保温方式,保温层的外壳为 304 不锈钢保护层。纯化水贮罐若采用巴氏消毒方式, 也应设置保温层。

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1.制药纯化水存储及分配系统设计方案(二)
2.制药纯化水存储及分配系统设计方案(三)

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