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制药纯化水存储及分配系统设计方案(二)

本文主要介绍制药用水的特点及相关理论基础知识,并结合GMP 要求提出具体解决办法;制药用水储存及分配 系统的质量控制设计要点;提出了制药用水系统中的主要组成部分:储罐、储罐附件、输送泵、换热器、输送循环管路、 使用点以及监控和控制系统的设计要求和做法。最后简要介绍了制药用水系统的消毒、灭菌和纠偏.

4.2 贮罐附件

常见的工艺用水贮罐附件有人孔,呼吸过滤器, 喷淋球,安全阀,温度传感器接头,高低液位传感 器接头,压力传感器接头,进水管,进气管等,罐 顶件安装时接头应尽可能短,靠近清洗球,并减少 盲区,使内表面易于被充分淋洗, 减少死角。

贮罐进水管的管径按照制水系统供水的最大流 量计算。在纯化水或注射用水入贮罐的进水管道上 应安装适当的阀门,以便必要时隔离进水管路,并 设置放尽阀。进水管部分应当作为蒸馏水机的附件, 纳入蒸馏水机的管理程序,不合格注射用水排放与 灭菌程序等与蒸馏水机一起考虑(进水管也可根据 需要从罐底管路进)。 出水管的安装应当考虑到必要时将贮罐内的水 全部排空的要求,因此,设置在贮罐的底部。罐底 出水管的管径按照输送泵进水要求计算, 出水管路 少设弯头, 减少泵吸入管路损失,罐底出水口上可 加设锥形档板以扩大采水面,防止涡流。 制药用水贮罐目前玻璃管水位计由于存在污染 不能使用,另一类为电信号水位控制装置,纯化水 罐可用液位开关、电容式液位计、隔膜压力式、称 重式、雷达液位计等, 注射用水罐多采用隔膜压力 式、称重式等, 传感器的选型应考虑是否符合卫生要求和对贮罐内极端温度压力的耐受情况。为确保 系统安全运行, 罐内还可加设高低液位报警开关或 与输送泵联锁的流量开关。

制药用水分配过程中,为避免因贮罐内部水位 变化而造成的水体污染。在贮罐的顶部需安装孔径 为 0.22μm 的除菌级疏水性过滤器 (PTFE 或 PVDF)。 筒体为 316L 不锈钢,内壁抛光精度为 0.63μm,具 有卫生级接口;呼吸过滤器呼气通量要考虑最大的 泵流量或蒸汽消毒后迅速冷凝时的最大气流速度 ( 无 正压保护系统时 );对臭氧灭菌系统要抗臭氧,对纯 蒸汽灭菌系统要耐高温;注射用水贮罐为了避免呼吸过滤器的疏水性滤膜被二次蒸汽凝结水堵塞,及 贮罐顶部通气区域存在低温点而造成水系统污染, 应选用带电加热或蒸汽加热的呼吸过滤器;贮罐的 氮气保护系统注入时也应有升温措施。呼吸过滤器需定期拆卸、清洗、灭菌、烘干, 进行完整性测试, 再装于罐上进行 SIP,故过滤器的出气口应装有切断 阀,便于 SIP; 呼吸过滤器安装的位置应考虑可以 方便的拆换,故注射用水贮罐应设置人员登高设施。

特殊要求的制药用水系统应在贮罐上接入保护 气体,保护气体作用:能维持制药用水储存及分配 系统正压, 防止外部回流污染,另外满足某些特殊 工艺用水要求,如:低含氧量, 低二氧化碳溶解量等。通常使用受压气体 ( 无油压缩空气或氮气 ) 用来 保持正压。使用无油压缩空气的好处:①低安装成本; ②低操作成本;③无窒息危险;④改善氧化层。使 用氮气的好处:①对抗氧性产品有好处;②抑制了 好氧性细菌的滋生;③有效控制了电导率和 pH( 无 CO2 溶解产生碳酸根 )。

贮罐顶部需设置喷淋装置,喷淋装置的选型及 安装位置的确定与罐顶设计应结合考虑, 以确保贮 罐顶部及罐顶件所有的内表面随时处于湿润更新状 态,并维持罐体内的温度 >80℃,用以控制水系统中的微生物。回水的压力与流量应确保喷淋装置能 有效的工作:静止喷淋装置工作压力通常为 0.1~0.3 MPa,回水流速 >1.5 m/s;旋转喷射装置的正常操 作压力约 0.3~1.3 MPa,清洗流量要求更小,也有通 过外置电气或空气驱动器驱动形式。通常考虑经济 因素,制药用水贮罐采用上半球开孔的固定喷淋球, 以在回水较小流量压力情况下,确保对罐顶的充分 淋洗,管壁则通过流体的重力自流淋洗,但此流量 应符合相关规范(如: ASME-BPE2005)要求;喷 淋装置需定期拆下检查,故喷淋装置的设计要考虑 易于拆装;喷淋装置与管道的连接方式有螺纹、快开夹头、销钉等,推荐的连接方式是后两种。

4.3 输送泵

制药用水输送泵为 316L 不锈钢制造 ( 浸水部 分 ),电抛光并钝化处理。Ra=0.8 μm 通常已可满 足便于清洁的要求;就卫生和清洁而言,泵应该设 计成易拆卸的结构形式,采用易清洁的开式叶轮;泵及进出水管具有卫生级结构, 能 CIP 及 SIP,并 能耐受较高的工作压力 (~10 bar);能在含蒸汽的湍 流热水下稳定的工作( WFI);泵的着最大流量能满 足高峰用水量加回水流量要求;宜采用变频泵,通 过改变泵的转速,使回水流速恒定在 >1.5 m/s;泵的 出水口采用 45°角,使泵内结构上部空间无容积式 气隙,减少气蚀发生;由于是热状态下的注射用水输送,故应充分重视泵的性能曲线和吸水压头关系, 避免产生汽蚀,影响泵的正常运转;注射用水输送泵的密封宜采用加注射用水润滑冲洗的双端面密封 方式,纯化水输送泵的密封采用加纯化水润滑冲洗的双端面密封方式,硬质碳化硅单机械密封用于纯化水输送泵也能接受;在泵体的底部应装有将泵壳的余水排尽的排水阀;不能采用备用泵设计,避免死水段带来的生物污染;注意可供选择的单级单吸 离心泵最大流量范围 <125 m3,扬程范围 <4 bar,考 虑到回水喷淋需约 1.5 bar 工作压力(依喷淋球参数 不同),每个供水循环管道阻力损失应有所控制,避 免回水压力过低。

 4.4 换热器

考虑到安全性及卫生级结构,用于制药用水系 统的换热器结构型式有:双管端板管壳式换热器 (U 型或直通 ),双壁板板式换热器(选型时注意是否有 低速区或无流速区,选择湍流充分的),卫生级套管式换热器,及贮水罐带夹套等。

换热器的换热面积可根据极端热量需求,即按 最大泵流量从 65℃升至 85℃所需热量来计算。双 管端板式管壳式换热器与双壁板式换热器都具有相 类似的设计原理,均以双层换热板代替单层换热板, 当双板之间穿孔,出现介质泄漏时,介质只能泄漏 到板与板之间,再从板与板之间流到外面,可确保 冷热介质无法混淆。若为其它类型的换热器,则应 安装仪表,连续监测压差,保证洁净流这一侧总是正压,避免管壁渗漏污染。

换热器的设计应考虑易清洁性 (CIP) 和排尽性, 内表面达到 Ra =1.0 μm 的标准;换热器接口为卫生 型接头;管壳式换热器的设计应注意根据所需的换 热面积与循环干管的管径选择换热列管的根数与长度,注意的是:管程的单程截面积不要超过循环干 管的截面积, 使管程内的流体流速不低于循环干管, 同时为了确保充分湍流,即 Re > 10000, 须仔细设 计列管管径及流速等参数,列管过长时应加装膨胀 节,或可设计为“ U”型换热器。此外,由于管壳式 换热器的入口段由于存在一个流体分配的放大区域, 应通过优化入口部分设计造成充分湍流,避免生物 膜的形成。

某些热交换器用于冷却使用点的水温,但不用 冷注射用水时,大部分冷却水没有经过热交换器循 环,在冷却水排水后,不使用热交换器时,会在管 路中形成气孔(在冷却水一侧)。 FDA 已经断定:管路中残留的少量水分与空气结合之后,会使冷却水 一端的不锈钢管锈蚀。因此,建议热交换器不工作时, 冷却水不得排出。设计带夹套注射用水贮罐形式时, 注意由于要保证进罐水温 >80℃,加上预留的管路 热量损失,系统运行温度会在 85℃以上,系统运行 温度会高于带管路升温换热器系统。

4.5 输送循环管路

制药行业的国际管道工业标准有: DIN11850, JIS-G3447(IDF),JIS-G3459SCH10S,SMS3008, BS-OD TUBING/BS4825/PART1,ASME BPE2005, ISO2037 等,国内制药行业常选用的是 ISO2037 标准, 管道阀门选用时应采用同一个标准,以避免焊接困难。管道的连接尽量采用自动轨道焊接方式,少用 接头。管道阀门安装设计时应考虑可排尽性及坡度。 制药用水系统管道的排水坡度一般取 1%。ASMEBPE 标准要求较短管坡度为 >2%,较长管道坡度为 1%~0.5%。水平管路上的隔膜阀必须旋转一定角度 安装才能保证没有积液;配管系统中如有积水,还必须设置积水排泄点和阀门。但应注意,排水点

数 量必须尽量少,减少倒灌风险。

管路常出现的问题是“死角”。死角的定义是:从使用的管道轴线量起,未使用部分的长度与使用 管道直径的比值。由于死角可能形成生物膜,应尽量减少,或采取特殊的消毒手段。通常卫生级管道系统遵循 6D 原则(《医药工业洁净厂房设计规范》 (GB50457-2008)),ASME BPE 标 准 则 为 2D 原 则。 但是如果没有专用组件很多支管尺寸很难达到“ 2D” 原则,而且阀门的组装会花去很多时间,减小了灵 活性,如果可能对产品质量造成影响,任何死角都 是不允许的,如果不会对产品质量造成影响,稍长 也是可以的。零死角阀门也是一个解决方案。对于 注射用水储存及分配系统,应尽量用一切手段去消 除死角。管路系统设计时,注意流体流动的最佳流 向,使死角处于流动方向上,减少“气袋”及“水坑”。 见图 1: 夹层中的制药用水管路应优先于其他管路设计。

 

制药纯化水管路设计常见死角


制药纯化水管路设计常见死角示意图

管路中的异径管应采用偏心异径管,焊接时应管底 平齐,保证停车放尽时管内不积水。管路中使用的 软管必须卫生联接,设计安装时注意长度和坡度, 不允许有积液,使用后可在线消毒( SIP)。阀门优 先选用隔膜阀, T 型阀(零死角阀)等,膜片优先 采用 Viton(氟橡胶),PTFE(聚四氟乙烯)、EPDM(三 元乙丙橡胶)也可以满足,但比较容易泄漏。由于 不锈钢隔膜阀的阀体几乎终身不需要维修,因此采 用焊接方式连接阀门最为理想。当管路流速确定后, 循环管路的管径就与管路流量有关,而管路流量则 与工艺用水量和回水流量有关。工艺管路流量的设 计秒流量为 Q = CQmax+Q 回,其中 Q max 为所有用水点的最大出水量 (m3/ h),C 为同时使用系数,根据工 艺特点予以决定。回水流量 Q 回的加入可使管路内的 注射用水在各种使用条件下都处于湍流状态,同时 又不致由于流速的过分增加造成能耗的增加。一般, 回水流量不要小于工艺最大用水量。即当管径一定 时,管内流速在极端条件下相差 1~2 倍,即控制在 1.5~4 m/s,可通过变频泵与装于回水管路上的流量 计来控制回水流速,以节能。使用点供水压力可通 过设置在回水管路上的压力控制阀门来解决。 制药用水系统根据使用温度的不同分为三个不 同温度形式:热水系统,常温水系统,冷水系统。 ISPE(ISPE BASELINE GUIDES-VOLUME 4)列举了 8 种常用的制药用水分配形式,见图 2。具体选择什么样的设计要基于费用及污染风险的考虑,要利用设计在合理的成本下最大限度降低污染风险, 当水质须维持在更高水平时才增加更昂贵的投资。

 8种制药用水分配方式
 8种制药用水分配方式
 8种制药用水分配方式
 8种制药用水分配方式


ISPE列举的8种制药用水分配方式

 

 

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