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制药纯化水存储及分配系统设计方案(三)

本文主要介绍制药用水的特点及相关理论基础知识,并结合 GMP 要求提出具体解决办法;制药用水储存及分配 系统的质量控制设计要点;提出了制药用水系统中的主要组成部分:储罐、储罐附件、输送泵、换热器、输送循环管路、 使用点以及监控和控制系统的设计要求和做法。最后简要介绍了制药用水系统的消毒、灭菌和纠偏.

4.6 使用点
    (1)热注射用水使用点的连接并不复杂,目的 就是为了保证从出口阀门到用户间的管路尽可能短, 减少死管段( <6D)。
    (2)对于洗瓶机之类的需水对象的连接研究中 发现,细长管路很难被替代,当洗瓶机停止工作时, 会有一段积水,处理的办法是:洗瓶机再次启动时, 留出一段冲洗时间,放尽积水后,洗瓶动作再进入 正常状态。 
    (3)使用点禁止加过滤器,这将使系统受微生 物污染的程度变得模糊不清。除了该过滤器架构为 微生物污染创造了良好环境外,一个典型问题是水 的冲击会造成过滤器滤膜象气球一样鼓起。当过滤 器的下游阀门关得太快时,水压会反冲,从而引起 滤膜被鼓起,在高回压的冲击下,管道会发生颤动, 与此同时,滤膜表面上游污染物则无法通过过滤器。 虽然认识到对某些系统而言,细菌内毒素是最重要 的问题,设置过滤器将降低微生物污染程度,但对 减少细菌内毒素污染却无必要。水系统中若使用过 滤器,必需有明确的目的,即该过滤器是用于除微 粒还是除菌,并且应根据系统验证中得到的数据在 SOP 中明确规定滤膜更换的频率。
    (4)水系统出现的另一个典型问题是水系统运 行操作规程中缺乏防止管道放空后残留在管道中的 非无菌空气污染系统的问题。解决的方法是采用双 阀设计,制定相关的操作规程,规定使用前先开第二级阀门再开第一级阀门以冲洗管道。
    (5)排放点必需和地漏等保持空气阻断。即不 能和下水管道直接相连。
    (6)从循环管路内流出的注射用水,还应防止倒流。
    (7)用水点阀门与使用工序或设备之间应直连,应就近连接至设备,否则使用点阀门后的配管会成 袋型,因而需再增设排水阀,例如:当洗瓶机设备 布置在洗瓶间中央,循环干管为布置美观而靠墙敷设时就会产生上述现象。
    (8)为确保注射用水系统的独立性,不同水质 的管路间应无交叉污染的风险。
    (9)ASME BPE(2005) 对制药用水使用点的要求可见图3。ISPE 也列举了部分注射用水点的做法见图4。

ASME BP 对制药用水点的要求


    (10)对于常温及冷注射用水,本文总结国外做法优缺点,结合国内实际情况和 GMP 要求,提出如解决方案 ( 见图5),使用时分两个工况:

    1)使用点不使用低温注射用水时,关闭循环干 管上的切断阀,全部使用点管路进入热循环,有利 于系统自消毒及节约冷冻水;

    2)使用点使用低温注射用水时,打开循环干管 上的切断阀,关闭循环干管上切断阀右下的切断阀, 打开冷冻水和支管排水阀,排去不合格温度注射用 水,待支管注射水温度达到要求后,关闭支管排水阀, 打开使用点阀门用水;用水结束后,先关闭使用点 阀门和换热器冷冻水阀门,打开支管排水阀,待水 温回升至 >70℃时,关闭支管排水阀和循环干管切 断阀,打开它们之间的阀门,支路重新进入热循环。 本做法的优点:①符合 GMP 关于循环管路中水 温的控制要求( >70℃),不合格的水予以排放,不 进入主循环。②消毒可与主循环管路一起进行,简 化了使用点的操作及配管。③使用点支管及循环管 路的流速得到了良好控制。④可手工或自动操作, 节约投资费用。
    (11)此外,对于要求水量较少的单个低温水点, 还有 一 些简化的方法, 如: Alfa Laval 的 Pharma -X 降温使用点换热器等。

制药用水点设计方式

ISPE列举的用水点设计方式

低温用水点设计方式

低温点用水点设计方式


4.7 监控和控制系统

在制药用水系统的储存及分配中,下述参数应 得到有效的监控:贮罐的水位;贮罐的压力(氮封、 蒸汽或过热水灭菌时)、温度 (WFI);输送泵供水的 温度 (WFI);输送泵供水的压力;回水升温换热器 产品进口温度;回水升温换热器产品出口温度;回 水的流量(泵变频维持流量稳定)和压力;纯蒸汽 灭菌时系统的压力;在线的电导率检测仪(必需); 在线的 TOC 检测仪。 取样口位置设置如下:蒸馏水机出水口取样或 纯化水机出口取样;贮罐的取样;所有使用点阀门(含 封闭管使用点);泵出口;换热器出水口;回水管; UV 灯出口。 为了保证取样不受污染,取样管道与阀门要考 虑以下问题:取样点方便卫生;不要在直接排放口 取样;不宜放在离楼面小于 0.6 m 或高于 1.6 m。 FDA 规定注射用水取样量不得少于 100 ml,以 100~300 ml 为宜,取样点必须真实反映最终使用点 所得到的水质,因此,取样点必须尽可能的靠近最 终使用点。取样应在系统运行时进行,且不能影响系统正常运行。

 

 

5 制药用水系统的消毒、灭菌

5.1 纯蒸汽灭菌

制药用水系统应首选纯蒸汽灭菌,这种方法消 毒效果最可靠,但管道系统及贮罐需耐压。
    (1)制药用水管道进行纯蒸汽灭菌时,纯蒸汽 压力为 0.2 MPa;纯蒸汽刚开始以流通蒸汽形式从罐 底阀后进入系统(回水管路上装有恒压阀时),置换 出管路系统中的空气(由呼吸过滤器排出),一段时 间后开启罐底阀,置换出罐内空气,再关闭呼吸过 滤器,密闭系统内压力及温度均开始上升,通过人工在各使用点及最低点微启阀门排凝结水。
    (2)当管道内温度升至 121℃时开始计时,灭 菌 35 min。灭菌指示带应变色,否则须重新灭菌。
    (3)灭菌后若水系统不立即使用,应对系统充 氮或充压缩空气保护,避免冷凝形成真空可能带来 污染。
    (4)贮罐等容器设备,在纯蒸汽灭菌前应进行 清洗,灭菌后若过夜后使用,在使用前应用注射用 水再次淋洗。
    (5)对于装在注射用水系统用于自动排凝结 水的疏水器要求为:热动力型带温度检测, 316 或 316L 不锈钢制造,具有卫生接口和自排功能。
    (6)用于纯蒸汽消毒的管路贮罐应有良好的保 温设施,避免死角和积水。通常 WFI 系统除阀门 外全程保温, PW 系统(热力灭菌方式)除净化区 内管路外全程保温。洁净区内管道保温层外壳应有 304 保护外壳。

5.2 巴式消毒灭菌

巴式消毒主要用于纯化水管路系统,在循环 回路上安装换热器或贮罐带夹套,将纯化水加热到 80℃以上(以最难温升处达到 80℃开始计时),维 持 1 h,即可达到预定要求,关键在于管路要有加温 保温装置(加热量 > 散热量),保证灭菌温度和时间。输送泵、传感器等也应耐受 80℃以上热水。

5.3 过热水灭菌

过热水灭菌过程与巴式消毒灭菌类似,区别在于加热开始前,系统内用过滤的氮气或压缩空气充 压至约 0.25 MPa,然后将系统水温加热到 125℃, 持续一段时间,然后冷却排放,系统用过滤的氮气 或压缩空气充压保护。

5.4 臭氧消毒灭菌

臭氧消毒分两种;一是对水的消毒,当其浓度 达 0.3 mg/L 时,只要 0.5~1 min 即达到致死细菌效果。二是对空管路消毒,原理雷同空气净化原理。

使用臭氧水消毒并在用水前开启紫外灯减少臭 氧残留,是制药用水系统、尤其是纯化水系统消毒 的常用方法之一。

产生臭氧的方法是用干燥空气或干燥氧气作原 料,通过放电法制得。另一个生产的臭氧的方法是 电解法,将水电解变成氧元素,然后使其中的自由 氧变成臭氧。

使用电解系统生产臭氧的主要优点是:没有离 子污染;待消毒处理的水是用来产生臭氧的原料, 因此没有来自系统外部的其他污染;臭氧在处理过 程中一生成就被溶解,即可以用较少的设备进行臭 氧处理。若在加压条件下,可生产出较高浓度的臭氧。 经臭氧消毒处理过的水在投入药品生产前,应当将 水中残存(过剩)的臭氧去除掉,以免影响产品质量。

臭氧的残留量一般应控制在低于 0.0005-0.5 mg/L 的 水平。在制药工艺应用最广的方法是以催化分解为 基础的紫外线法。具体做法是在管道系统中的第一个用水点前安装一个紫外杀菌器,当开始用水或生产前,先打开紫外灯即可。

5.5紫外线消毒

紫外线有一定的杀菌能力,通常安装在纯化水 系统中用于控制微生物的滋生,延长运行周期,另在臭氧灭菌系统中可用于残余臭氧的分解。


6.纠偏

欧美药典均设立了注射用水 ( 包括纯化水 ) 的警 戒水平和纠偏限度的监控措施,其目的是建立各种 规程,以便监控结果显示某种超标风险时,可实施 这些规程,从而确保制水系统始终达标运行,生产 出合格的水,它可被理解为制药用水系统的“运行 控制标准”,体现了动态管理的基本思想。所谓警戒水平是指微生物某一污染水平,表明系统有偏离正 常运行条件的趋势,警戒水平的含意是报警和提醒 注意,通常属企业的内控标准,尚不需采取纠正措 施;而纠偏限度是指微生物污染的某一限度,监控 结果超过此限度时,表明系统已偏离了正常的运行条件,需立即采取纠偏措施,使系统回到正常的运行状态。

应当指出,警戒水平和纠偏限度一般应根 据所积累的足够多的数据,从对技术和产品的综合 考虑,建立在工艺和产品规格标准的范围之内。因此, 超出警戒水平和纠偏限度并不意味着整个工艺过程 已危及产品质量,因为它已经考虑了产品的安全因 素,但这也并不是说水监控数据超标不影响产品出 厂,因此可以放任注射用水系统在超过纠偏限度条件下运行,那不仅违背了设定限度的初衷,而且也从根本上违背了GMP 的准则。因此,一旦发现监控 状况出现偏差,即应调查原因,采取有效措施,使 系统始终处于适当的受控状态,生产出符合质量要 求的制药用水。

一般认为合适的纠偏限度为:纯化 水为 100CFU/ ml ,注射用水 10CFU/100ml (USP24), 其中 CFU 为菌落数。另外常规定连续三次超过警戒限度视为超过一 次纠偏限度。 制药用水系统设计,生产,法规要求三者之间 的关系可见图 6: 由此可见,优良的设计会给生产、运行、维护、 验证带来极大的便利,反之,则造成质量事故和极 大的浪费。

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1.制药纯化水存储及分配系统设计方案(一)
    2.制药纯化水存储及分配系统设计方案(二)

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