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新版制药用水系统验证实例解析(二)
三、水系统待验证项目分析

工艺用水系统待验证项目的分析,应针对待验证工艺用水系统的系统配置图、设备一览表,以及各种设备进出水的质量制备和系统水质指标,详细地分析系统中各种设备的运行特点、系统运行方式和特征,找出需要验证取样测试的项目和质量标准。逐一明确各项待验证技术指标,并为其设计恰当的取样检测方案。

确定工艺用水系统的验证项目,主要对水的制备过程(不同的水处理单元的功能和所起的作用),水的贮存(贮存方式、贮存条件),水的分配(循环、冷却或加热),水系统内微生物指标等方面进行分析,最后确定水系统验证中的具体试验项目和检测指标。这些试验项目和检测指标往往最终为工艺用水系统的管理的日常监控提供恰当可靠的警戒参数。

(1)典型纯化水系统的验证项目

本文通过对一个实际的纯化水系统的工艺流程分析,找出纯化水系统典型的验证项目和质量指标。

待验证的纯化水系统流程参考实例见图1。

源水水质要求:                    纯水水质:

SDI≤3                            电导率<1uS/cm

pH=5.0——8.0                     pH=5.0——7.0

CODMn<1.5mg/L                  微生物<30CFU

游离氯(C1)<0.1mg/L              内毒素<20EU

含铁量<0.1mg/L                  流量>15m3/h

水温5——35℃

水压0.05——2.0MPa

流量>15m3/h

纯化水系统工艺流程

                     图1l某个纯化水系统工艺流程

从图中可以看到,本例中纯化水的制备过程中使用了源水水箱、多介质过滤器、活性炭过滤器、软化器、保安精密过滤器、两级反渗透系统、纯化水贮罐、巴式消毒系统等设备。系统验证试验测试项目应该按照系统水质处理、微生物控制、维护性保养等过程控制的原则,针对每一个关链的处理单元和每一种控制措施进行逐项的验证测试。现按图1所示对纯化水系统的验证试验项目分述如下。

①多介质过滤器的验证  

多介质过滤器一般为砂滤器,主要作用是初步去除水中泥沙、杂质、悬浮物以及其它微粒等降低水的浊度

②活性炭过滤器的验证

  图1所示的纯化水系统中采用了活性炭过滤器,活性炭过滤器的主要作用是吸附低分子量的有机化合物及添加剂,例如吸附含氯类氧化剂,将其从水中除去。本例纯化水系统使用活性炭过滤的目的是要减少水中余氯和有机物,以减少有机物对下游的反渗透膜的污染,保护树脂和渗透膜不与上述物质发生反应,并减少对不锈钢设备和管道内表面的腐蚀。

验证试验的方法为在活性炭过滤器前后取样,检测水中的余氯含量和微生物的数量。试验操作分高频率的取样和逐步延长间隔时间的取样,并且通过这项验证试验确定,对活性炭过滤器有效管理所需的有关处理的最短周期,进而制定出恰当的标准操作方法。

③软化器的验证  

软化器的作用是将源水中Ca2+、Mg2+用RNa型树脂中的Na+置放出来,并存留在树脂中,使离子交换树脂由RNa型变成R2Ca或R2Mg型树脂。

验证试验操作为在软化器前后进行取样,捡测软化处理前后的Ca2+、Mg2+被RNa型树脂中的Na+置换的程度,为后级水处理工序的质量控制提供控制依据。

④反渗透系统的验证  

反渗透膜是利用浓溶液侧施加高压来实现溶剂由高浓度向低浓度处流动。图9-1中,一级反渗透作用是将软化水通过高压及反渗透膜进行脱盐,纯水作为二级反渗透进水,浓水含盐量很高。一级反渗透产水水质:电导率10uS/cm左右;pH值中性偏酸。

二级反渗透的作用是,将一级产水通过高压及反渗透膜进行脱盐,进一步纯化水质。浓水则与一级反渗透进水水质相近,因而回流至一级高压泵前。

一级反渗透装置的膜元件的选型,主要看脱盐率及长期性能;本例中膜元件的技术参数,在标准测试环境条件下(25℃)大致为:

    2000×10-6NaCl,pH=8

    产水量浮动范围15%一25%;

    最小脱盐串98.0%;

    典型脱盐率99.0%;

    最大操作压力4.1MPa;

    最大进水流量3.9m3/h;

    pH范围2——11;

    短时间(30min)pH可接受的范围1——12

    最大操作温度45℃。

二级反渗透装置的膜元件的选则,由于一级膜元件略带阴性,因而对于软化水中的阴离子选择性要比阳离子差一些,所以二级反渗透膜元件选用阳离子膜技术参数,在标准测试环境条件下(25℃)大致为:

    最低脱盐率95%;

    产水流量0.394m3/h;

    最大操作压力4.1MPa;

    最大进水流量3.6t/h,

    最大操作温度45℃;

    进水pH范围3—10。

反渗透装置的最终产水水质应符合中国药效2000年版要求,满足GMF规定的纯水指标。

反渗透装置的验证主要应围绕其脱盐能力、反渗透膜的生命周期和出水质量进行,即在反渗透装置前后取样,检测水中反渗透处理前后的含盐量来观察反渗透装置的实际脱盐能力。验证试验分高频率的取样和逐步延长间隔时间的取样。验证试验还应考虑反渗透膜的水的有效利用,以及膜被微生物污染的可能性等。

⑤反渗透膜的药洗系统的验证  

反渗透膜元件使用时间较长时,产水量必然会有下降,压力降会增大。这是因为它会受到一定的污染,如无机物污垢堵塞、微生物繁殖滋生等。本例为反渗透装置配备了药洗系统,操作人员,只需配药液,调阀门就可以再生反渗透膜元件,使之转入正常运行。

反渗透装置的药洗系统的验证,应围绕药洗处方对膜的恢复能力和反渗透装置抵抗微生物污染的能力。具体的验证方法也是采用对药洗处理前后分高频率取样和逐步延长间隔时间的取样两种方式。

⑥活性炭过滤器和软化器上流侧微生物控制试验  

系统中采用了活性炭过滤器和软化器,这两个设备的上流侧的炭层和树脂层是微生物的聚集地,这也正是使用活性炭过滤器的目的之一(去除余氯和微生物),但无限制的使用活性炭过滤器,则会由于微生物大量聚集而造成源水的微生物话染。通常,通过活性炭过滤后的源水中微生物含量会较源水(国标饮用水)增加。因此,设置了巴斯德消毒装置,定期消毒控制微生物的数量,以防止源水中的过量微生物污染。

验证试验为在巴斯德消毒处理前后取样,检验水中微生物的数量。试验分高频率的取样和逐步延长间隔时间的取样,并且通过过这项验证试验确定出巴斯德消毒的最短周期。进而制定出恰当的标准操作方法。

⑦保安精密过滤器的验证  

本例中保安精密过滤器由熔喷式PP微孔滤膜来实现,过滤器膜的孔径为5um,它是源水进入反渗透膜前的最后一道处理工艺。其作用是防止上道过滤工序有泄漏,将部分微粒渗入反渗透膜,使膜阻塞。其验证的内容即为检测过滤前后水中的微粒情况,有条件的情况下,应该有意的添加一定直径的固体颗粒在源水中,通过保安过滤器过滤以后品检测观察已知直径和数量的固体微粒去除的情况,以确定保安过滤器的过滤能力,井以此设计日常管理的警戒数据和制定操作管理的标准方法。

⑧紫外线杀茵器的验证

尽管整个纯化水系统中通过以上各个单元的处理已达到工艺用水水质的要求,但为防止管道中的滞留水及容器管道壁滋生细菌而影响供水质量,通常还在纯化水系统管道末端设置紫外线杀菌器,以抑制和延缓系统中微生物的滋生,进一步杜绝细菌的繁殖。

紫外线杀菌器的验证,主要是在紫外线处理前后高频率取样作生物检测的方法,紫外线杀菌器的验证还应该重视通过检测,在保证紫外线杀菌强度的前提下,合理的确定灯管的更换周期,并以此验证的数据为参考依据,制定出管理和维护保养程序。

⑨纯化水贮水的验证

该项验证应针对贮罐中的储水容量、贮水的保存时间、贮水温度、贮罐的排水情况、贮罐的在线清洗效果和清洗的周期等进行。尤其要特别关注贮水的微生物控制状态,通过高频率的取样,检测了解贮罐内部形成生物膜的可能性,并以此检测数据为参考依据,确定出储水的最大保存时间和警戒时间,制定出贮罐的在线清洗程序和安全的清洗周期等等。

⑩纯化水管道系统的验证 

管道系统的验证主要围绕系统选用的管道和管件阀门的材质、管道的安装连接方法及其可追踪的文件证明、管道内纯化水流动的状态以及管道的化学清洗、钝化、水压试验等文件的收集处理存档等。

这一部分内容的验证确认有些涉及到工程公司的工作,在验证工程中不一定要药厂自己进行,通过收集整理工程公司通过的安装过程质量控制文件即可。

 

(2)典型注射用水系统的验证项目

待验证注射用水与纯蒸汽系统流程参考实例见下图:

从注射用水图中可以看到,本例在注射用水和纯蒸汽的制备过程中使用了多效蒸馏水机和纯蒸汽发生器,注射用水和纯蒸汽管道系统中采用了卫生级注射用水泵、冷却器、加热器和隔膜阀门等设备、管件。注射用水与纯蒸汽系统验证试验测试项目应该针对系统水质控制、微生物控制、维护性保养等过程控制的原则,逐项地验证测试。现按图所示对注射用水与纯蒸汽系统的验证试验项目分述如下。

①多效蒸馏水机的验证  

多效蒸馏水机的验证分为设备的确认和水质的验证,设备的确认内容主要是检验,多效蒸馏水机的第一效蒸馏器作为壳管式换热器是否具有可以在冷却水和蒸馏水出现泄漏时,严格地杜绝可能出现的交叉污染的双端板结构。否则,必须严格地考察作为冷却水和蒸馏水的隔离密封垫圈材料的密封性能、耐高温老化性能,以及怎样避免因垫团老化出现泄漏交叉污染的风险。

多效蒸馏水机出水质量的验证试验,除蒸馏水的全检项目按照2000年版中国药典进行检测外,应增加药典规定检测项目以外的重金属等项目。另外,还应依据蒸馏水机的额定出水量的指标,分别验证不同进水量和不同锅炉蒸汽压力时的出水质量。具体的操作是在最小进水量以下的进水量、最大进水量以上的进水量、以及额定进水量和额定锅炉蒸汽压力范围划分为几个区段,对每个区段分别进行水质鉴定,确定其不同区段内水质变化,尤其是细菌内毒素数量级的变化,以最终确定不同锅炉蒸汽压力下的内控进水量,以确保从注射用水的源头上控制其水质指标。

②纯蒸汽发生器的验证  

纯蒸汽发生器的验证与多效蒸馏水机的一效蒸馏器的确认是相似的,即应确认纯蒸汽发生器的蒸馏器作为壳管式换热器,是否具有可以在冷却水和蒸馏水出现泄漏时,严格地杜绝可能出现的交叉污染的双端管板结构。

纯蒸汽的质量应具有其冷凝水与蒸馏水相同的质量指标。同时,应确认纯蒸汽发生器产出的蒸汽所具有的蒸汽压力,符合设备出厂规定的指标和满足整个注射用水系统内设备、管道灭菌的需要。

当纯蒸汽还应用于注射用水系统以外的制药工艺过程时,其产汽量和压力的确认还应包括工艺过程的纯蒸汽使用要求。由于高温状态的超纯蒸汽对不锈钢管道的腐蚀性较强,应将药典没有要求的重金属指标,作为增加项目进行严格测试。

③.注射用水泵的确认

注射用水系统中采用的输送水泵,一般应采用卫生级离心泵。对泵的确认主要应围绕泵的卫生保障水平进行,即确认泵在运行过程中绝对不会对注射用水带来污染,并且具有由于端盖的易拆卸性、泵体内积水排水彻底、清洗方便、能够耐纯蒸汽灭菌处理等有利于维持注射用水质量的优良特性。

另外,还应确认泵的流体力学性能是否满足注射用水管道内微生物控制所要求的水流速度,即泵的运转能够使水流动速度始终处于湍流状态所要求的2m/s以上。并且泵应该能够在含有一定气体(水蒸汽)的气蚀状态下正常运行。

④.冷却器和加热器的确认

 图所示系统中使用的冷却器和加热器均需要卫生级换热器。换热器的确认内容主要是其换热能力、冷却水和注射用水之间的密封是否可靠,当冷却水和注射用水之间出现设备故障,导致相互渗漏时,有无避免污染和报警的措施。

通常,对于使用在注射用水系统中普通的不锈钢壳管式换热器或板式换热器,无论是作为加热器或是冷却器,都应该从设计时就开始考虑将冷却水与注射用水之间保持适当的压力差,即在运行管理中,始终将注射用水系统的压力调整控制为高于冷却水压力0.10一0.15MPa,以便当出现泄漏时,不会很快就对注射用水系统造成严重的污染。

当然,最好能使用类似前述的蒸馏水机采用的双端管板结构的壳管式换热器或双壁板式热交换器。这是由于双壁板式热交换器以双层换热板代替单层换热板,当双板之上穿孔出现介质泄露时,介质只能泄漏到板与板之间,再从板与扳之间流到外面。可确保两种介质无法互相混流。

⑤.注射用水系统制造材质的确认

  对于注射用水系统中采用的各种设备、管道和阀门配件等,其制造材料一定要符合卫生规定要求。通常,注射用水系统首选的材料是316L或316不锈钢材料,当系统不是采用3161L或316不锈钢材料时,例如使用非金属材料PVDP(聚偏氟乙烯)时,应该考察其物理、化学卫生性能对注射用水系统的可适用性;应通过一系列的验证试验来证明该材料针对具体的注射用水系统的应用是恰当的、满足生产工艺要求的、获得或可获得药政管理部门(SDA或FDA)的批准认可。

另外,除了注射用水系统中使用的主要材料(不锈钢、聚偏氟乙烯)以外,系统中通常还要使用少量辅助材料,例如不锈钢隔膜阀的弹性隔膜,以及板式换热器使用的硅橡胶垫等。注射用水系统制造材质的确认也应包括这些材料,这些材料确认的一般性原则是:无毒、无析出物、耐高温、具有良好的机械性能:寿命长)、能够获得药政部门的认可和批准等。

⑥.系统管道内注射用水流动速度的确认

  只有注射用水管道系统内真正形成了稳定的湍流时,才能够有效地造成不利于微生物生长的水流环境。并且由于微生物的分子量要比水的分子量大得多,即使处于管壁处的流速为零,如果已经形成了稳定的湍流,水中的微生物便处在无法滞留的环境条件下。

因此,通过一定时间内的出水量来判断管道内部的流速,是验证的重要内容。判断注射用水系统内合适的流动速度的标准是,水的流动速度应该是>2m/s。

 

(3)制药用水过滤器的完整性测试

通常,水系统中过滤器的完整性测试,是指对过滤器的滤芯(膜)、滤筒或盘(滤器)和过滤器进出端的管道(例如硅胶管)组合在一起的过滤器组件进行一系列的试验,通过对试验得出的数据进行分析判断,确认该过滤器对药品生产的适用性。

过滤器的验证分液体过滤器和气体过滤器两种。通常过滤器需要验证的性质主要有,物理性质(压力、温度、流速)、化学性质(pH值、溶剂的溶出物)、生物性质(微生物的截留能力、毒性)等,除茵级过滤器的验证要求对每个过滤器及其过滤系统都应逐一进行验证,并对验证试验的结果写出完整的文件总结。与除菌过滤器使用有关的内容有:

①药品的过滤参数,例如pH值、黏度、密度、渗透性、离子强度、对药品有影响的细菌的毒性等;

②药品的过滤参数,例如过滤生产条件的适用性、每批过滤量、过滤温度范围、过滤压力、过滤工艺所需的总时间、过滤面积、过滤速度、过滤器的种类及排列方式等;

③除茵过滤器典型的验证由下述一些实验组成。

起泡点实验  

这个实验的目的是,通过实验来确认待验证的过滤器的滤膜孔径大小。试验原理是由于液体表面的张力和毛细管压力的作用,液体可以保持在完全湿润的滤膜小孔中。气体的压力低于起泡点压力时,气体将溶解在小孔中的液体里面。当气体的压力高于起泡点的压力时,小孔中的水将被气体挤出。使用不同的液体进行该项试验,起泡点的压力是有差别的。无论是常用的湿润液钵,比如水、乙醇或乙醇和水的混合液,以及具体的产品液体都会有不同的泡点压力。因此,起泡点试验通常是在指定的试验液体的条件下进行的。通常采用的试验液体是注射用水。

实验的方法是使用适当的液体润湿滤材,用气体加压测定滤芯微孔有液体渗出时的差压,根据压力确定滤器质量。起泡点实验装置示意图和判断标准分别下图和下表:

滤膜孔径与起泡点压力对照

滤膜孔径um

起泡点压力MPa

滤膜孔径um

起泡点压力MPa

0.22

≥0.35

0.65

0.08

0.30

0.30

0.85

0.07

0.45

0.23

1.20

0.04

扩散实验  

扩散实验是建立在起泡点试验基础上的,在试验操作过程中,水的渗透压力与起泡点的试验结果有关。当试验压力低于起泡点的压力时,气体会溶解在完全湿润的滤膜中。假如此时给滤膜加压,将会产生浓度的梯度,使气体通过滤膜产生扩散流。试验中,由于扩散作用,气体从过滤器的上游向下游移动,上游的压力减少,通过减少的压力来测算过滤器的扩散流量。适当液体润湿滤材,用气体加气泡点以下压力测定由扩散从另一侧逸出的气体或液体,以此数据与过滤器额定数据进行比较,确认滤器质量。

溶出物实验

这个实验主要用于判断过滤器滤材对清洗用蒸馏水或溶剂的溶出反应。这个实验主要基于过滤器制造和使用上的技术缺陷。通常,所有的过滤器都是用有机高聚物(塑料)制造的,而待过滤的药物配方通常也含有一定的有机成分,有时,有机成分的浓度更大于最苛刻条件下的过滤器溶出物。并且药物的配方通常还含有非挥发性组分。因而,在过滤器的溶出物测试时可能显示药物配方会屏蔽微量过滤器的溶出物。因此,对药品配方进行过滤器镕出物测试是不切实际的,溶出物测试应针对过滤器的组分、药品的配方和生产方法。通常进行过滤器溶出实验的方法是选择一种模拟的药液(可能是一种类似药液的活媒),在最苛刻的条件下将过滤器滤膜静态浸泡,然后对浸泡液作溶出物检测。

过滤器洗净和灭菌后清洁度实验  这个实验用于观察过滤器经过清洗和蒸汽灭菌后过滤器的清洁情况,以判断过滤器对采用的清洗灭菌方法的适用性。实验的操作方法是先使用注射用水竟、浸泡冲洗过滤器及其组件,然后按照灭菌工艺程序在湿热灭菌设备内灭菌处理,随后使用该过滤器过滤注射用水,并按照设计取样频率定时抽取过滤后水样。按照药典规定的注射用水检测项目对样品水进行化验。同时,对该过滤器进行例行的起泡点检测,并检测过滤后水中的不溶性微离子数量。最后对过滤器经过注射用水洗净和湿热灭菌处理后的清洁度进行综合评价。

 

(4)常用验证项目的检遍方法

制药用水系统在验证过程中,除检测药典规定的水质指标以外,还需要按照控制工艺用水制备过程的原则,检测监控一些水处理过程和管道系统安全运行所必须的内容,例如上述  (2)和(3)节中所介绍的一些项目内容。现将这些内容归纳在下表中。

常见验证项目的检测内容:

系统类型

设备名称

检测项目

检测方式

源水

浊度全分析

在线或离线

砂滤装置后

浊度分析

在线或离线

活性炭滤器后

浊度、硬度、pH、SDI、TOC

在线或离线

软化器后

硬度、电导、pH、TOC

在线或离线

反渗透系统后

电阻率、压力、温度

在线或离线

混床后

电导、含氯、pH

在线或离线

储罐管道内水

电导、含氯、pH、压力、温度、储罐液位

在线或离线

蒸馏水机

出水量、压力、温度、电导、pH、热原

在线或离线

纯蒸汽发生器

产气量、压力、温度、电导、pH、热原

在线

储罐管道系统

液位、压力、温度

在线

水泵

压力

在线

换热器

介质压力、温度

在线

用水点

灭菌温度、热原、微生物

离线

从表中列出的检测内容可以看出,工艺用水系统验证不仅关心最终水质结果,而且还关心水处理过程中每个处理单元设备是否真正起到作用,即处理单元设备所起作用的实际效果。由此可以得出这样的结论,即工艺用水系统的设计配制必须根据源水的水质情况,根据生产工艺用水的特殊需要进行。在工艺用水系统中没有实际意义的设备坚决不设置,一定要避免盲目模仿类似系统的情况发生。

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